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美研| CMC系列(十)：药物杂质研究策略之基因毒性杂质
2024-06-18
关于杂质，异于活性成分的物质我们将其统称为杂质，这些成分通常是无效的、与活性成分使用目的无关或者是有其他毒副作用的物质。而药物的质量研究过程就是通过目前人类所掌握的分析手段，对异于活性成分的物质进行定性和定量研究，并基于ICH、药典等相关指导原则并结合文献数据等手段对这些杂质进行安全限度的制定和评估，药物研发中的杂质可分为有机杂质（与工艺和药物结构有关的）、无机杂质和残留溶剂等。
杂质的存在通常会带来潜在的安全性风险，对患者来说有害而无益，其中高毒高活性杂质、基因毒性（致突变、致癌性等）杂质更是药物研发过程中的控制重点，其研究思路通常为杂质的定性、杂质的制备、结构确证与表征、限度制定、控制方式制定、高灵敏度的分析方法开发与验证等。
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对于药物的研制原则，通常遵循ICH相关指导文件的研究思路，即人用药品注册技术国际协调会议（The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH）。
ICH是由欧盟、美国、日本三方成员国于1990年共同发起，对三方成员国家的人用药品注册技术要求的现存差异进行协调的国际组织。1994年3月15日，ICH Q3由指导委员会同意进入第二阶段，公开意见征求，药物研发过程中的杂质研究进入到了人们的系统关注中，从1995年3月30日开始，ICH相继发布Q3A（新原料药中的杂质）、Q3B（新制剂中的杂质）、Q3C（杂质：残留溶剂指南）、Q3D（元素杂质指导原则），建立了ICH成员国和遵循ICH原则国家的统一杂质研究标准，具体的提出了杂质控制策略和限度要求等内容[1]。
随着科技的进步和分析手段的完善以及人们对学科的认识和对化合物的深入研究，发现某些杂质在极低的浓度下即可诱导基因突变并导致染色体的断裂和重排，具有潜在的致癌性，这类杂质人们将其定义为致突变杂质。Q3A和Q3B仅能为大多数杂质的定性和控制提供指导，对DNA反应性杂质的指导很有限，2013年2月6日，ICH M7（基因毒性杂质）获得执行委员会批准，并且发布供公众参考，为医药研发生产提供了一个用于致突变杂质的鉴别、分类、定性和控制的可行性框架方案，用于控制杂质潜在的致癌性风险。至此，ICH针对药物中杂质研究的框架已基本搭建完成。
根据致突变潜力和致癌性对杂质进行分类，通常以数据库和文献的检索获得的杂质致癌性和细菌致突变数据对实际和潜在杂质进行初步分析，危害性评估将其归类为1类、2类或5类。若无法获得这些数据，则应进行预测细菌致突变性的构-效关系（SAR）评估。根据评估结果将其分为3类、4类或5类[2]。
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